Ciudad de México.- Cuando un fármaco entra al torrente sanguíneo puede distribuirse, según sus características, en distintos órganos y tejidos. Esto en ocasiones puede generar efectos en lugares donde no se desea, provocando efectos secundarios. Para resolver este problema, la farmacología plantea una solución muy peculiar, utilizar un tipo de pequeñas estructuras, parecidas a sacos, generadas por el propio organismo, para que sean estas las que lleven el medicamento por el sistema circulatorio y entreguen el fármaco solo en el lugar que se requiere.

Estos pequeños sacos, denominados vesículas extracelulares, son producidos cuando las células recubren diferentes sustancias con una capa de lípidos; y son uno de los mecanismos que las células tienen para comunicarse con órganos distantes. Pues, cuando las vesículas se han formado tienen la capacidad de salir de las células, pueden viajar hacia otros tejidos y fusionarse con ellos, entregando las proteínas, ácidos nucleicos y los diferentes componentes que transportaban.

Esta capacidad de viajar y transportar diferentes sustancias hacia un órgano en específico ha llamado la atención de científicos como el doctor Fabián Flores-Jasso, quien trabaja en el Instituto Nacional de Medicina Genómica (Inmegen), con el objetivo de modificar el contenido de las vesículas extracelulares para que funcionen como vehículos de entrega de fármacos y transporten sustancias que ayuden en el tratamiento de diferentes enfermedades.

La ventaja de estos “repartidores” de fármacos es que son invisibles para el sistema inmunológico, es decir, no generan ninguna reacción alérgica o de rechazo en el cuerpo del paciente, pues son reconocidos como elementos propios.

Además, gracias a que las vesículas extracelulares tienen en su membrana diferentes moléculas, por ejemplo proteínas, que funcionan como marcadores, o etiquetas que les indican específicamente con qué tejido fusionarse, se evitaría que los fármacos actúen en lugares donde podrían ser perjudiciales o donde no son requeridos.

“Idealmente, si un paciente tiene cierta condición fisiológica, se le podrían extraer sus propias vesículas extracelulares de la sangre, modificarlas in vitro, añadirles el fármaco que uno quiere y regresarlas al torrente sanguíneo del paciente. Entonces el fármaco viajaría solamente a los tejidos a los que queremos que viaje”, explica Fabián Flores-Jasso.

Vesículas extracelulares para llegar a donde nadie ha llegado

Existen ciertos órganos a los cuales es muy difícil acceder mediante las terapias y los fármacos tradicionales. El mayor ejemplo de esto es el cerebro, el cual se encuentra protegido por un estructura denominada barrera hematoencefálica, que impide que las sustancias que se encuentran circulando por la sangre lleguen a él. Este es un eficiente mecanismo de protección contra sustancias que no deben entrar al sistema nervioso central, como tóxicos o microorganismos, pero también es una de las razones que dificulta la entrada de fármacos al sistema nervioso central.

Este problema que tienen los medicamentos para llegar a ciertos tejidos podría resolverse gracias a las terapias con vesículas extracelulares. Pues estos “sacos” portan moléculas en su superficie que les indican hacia dónde moverse, pero que también permite a los tejidos reconocer las vesículas como elementos propios y permitirles fusionarse con ellos.

Ya se han realizado experimentos en los que se logra que las vesículas extracelulares porten en su membrana marcadores que normalmente están presentes en el virus de la rabia, virus que puede cruzar sin problemas hacia el sistema nervioso central. Cuando estas vesículas se inyectan en el torrente sanguíneo de ratones se ha observado que se dirigen solamente al sistema nervioso central del animal y logran atravesar la barrera hematoencefálica, explica Fabián Flores-Jasso.

En este ejemplo, publicado en Nature Biotechnology, lo que hicieron los investigadores fue obtener glóbulos blancos de una muestra de sangre del ratón, cultivar esos glóbulos blancos en el laboratorio y modificarlos para que fueran capaces de producir vesículas con proteínas de membrana parecidas a las del virus de la rabia.

El problema con cultivar células en el laboratorio es que, al estar fuera del organismo, podrían comenzar a expresar genes diferentes que los que expresan dentro de un ser vivo, y al inyectar las vesículas que estas células producen se podría originar una reacción inmunológica no deseada, detalla el investigador. Y comenta que lo mejor sería no tener que sacar las células que producen las vesículas, sino extraer directamente las vesículas de la sangre, modificarlas y luego volverlas a meter.

Vesículas de laboratorio

Otro problema que se presenta con el método de sacar vesículas extracelulares de la sangre, cargarlas con fármacos y volverlas a introducir a la circulación, es que en el torrente sanguíneo no hay suficientes de estas estructuras como para realizar una terapia funcional.

Además está el detalle de que no todas las vesículas tienen los marcadores de superficie que las conducirán al lugar que el tratamiento requiere, entonces podría ser que las que se dirijan específicamente al hígado, por ejemplo, sean solo un porcentaje pequeñísimo, comenta el investigador del Inmegen.

Por ello, los investigadores estudian su comportamiento y composición para crear vesículas sintéticas en el laboratorio, las cuales tendrían la ventaja de transportar solo la sustancia de interés y no la mezcla de componentes que tienen naturalmente estos “sacos”.

El doctor Fabián Flores-Jasso explica que por el momento ya se conoce cuáles son los lípidos que forman la membrana de estos “sacos” y también cuáles son las proteínas que se encuentran en su superficie. Pero que aún no existen los estudios suficientes para decir con certeza qué combinación de proteínas está asociada con la fusión de la vesícula a cierto órgano y no a otro.

“Si nosotros pudiéramos conocer qué marcadores son específicos de cada tejido, podríamos reproducir en el laboratorio vesículas totalmente sintéticas utilizando los fosfolípidos que sabemos que forman su membrana”.

Pero por el momento, el reto sigue siendo purificar las proteínas marcadoras de la membrana e identificar a qué tejido específico se dirigen. Pero Fabián Flores-Jasso se siente optimista ante las posibilidades que las terapias con vesículas extracelulares podrían brindar en un futuro.

Y, aunque el trabajo del investigador no se centra en cargar las vesículas con fármacos comunes y lo que busca es hacer llegar a los tejidos un tipo de moléculas que tienen la capacidad de modificar la expresión de los genes —los microARNs y los ARNs de interferencia—, conocer el funcionamiento de las vesículas extracelulares para crear un “repartidor” sintético es parte esencial de su trabajo. 

Conacyt