Amapola Nava/ Agencia Informativa Conacyt/Ciudad de México.- El cáncer de hígado es un padecimiento que suele ser detectado en etapas muy tardías de la enfermedad. En consecuencia, el pronóstico no suele ser alentador y prácticamente la totalidad de los pacientes muere a causa de la enfermedad. Este tipo de cáncer ocasiona tantas muertes como el cáncer de mama o el de próstata y, actualmente, la única esperanza que existe para su tratamiento es su detección temprana.

Esta es la razón por la cual el doctor Julio Isael Pérez Carreón, investigador del Instituto Nacional de Medicina Genómica (Inmegen), ha dedicado gran parte de su trabajo a generar un método de diagnóstico oportuno para el cáncer de hígado. Trabajo que ya ha sido motivo de una solicitud de patente.

La idea de este nuevo método de diagnóstico temprano surgió cuando los investigadores notaron la cantidad elevada de una enzima llamada prostaglandina reductasa 1 en lesiones que habían inducido en el hígado de animales de experimentación, cantidades que no se encontraban presentes en tejidos sanos.

Lesiones que progresan en cáncer

Para poder desarrollar un método de diagnóstico temprano era de vital importancia que el grupo de investigación analizara muestras de tumores hepáticos que se encontraran en las primeras etapas de la enfermedad y así detectar indicadores o marcadores que anunciaran el inicio del cáncer.

El problema es que estas muestras suelen ser muy escasas. La mayoría de las muestras tumorales es de etapas muy avanzadas del padecimiento, pues las enfermedades del hígado generalmente no ocasionan síntomas y los pacientes no acuden al médico hasta presentar algún dolor abdominal, que se produce cuando es demasiado tarde y el tumor ya ha avanzado demasiado, explica Julio Pérez.

Por esta escasez de acceso a muestras de tumores, se decidió recurrir a experimentación en ratas. A estos animales de laboratorio, mediante un agente químico, es posible producirles lesiones en el hígado con notables similitudes a las lesiones de los seres humanos. Las lesiones, denominadas nodulares, sin excepción, después de nueve meses, progresan en tumores en el hígado del modelo animal.

Esto permitió que los investigadores analizaran, desde el inicio, la evolución del cáncer hepático y que detectaran qué moléculas van cambiando en relación con el desarrollo de la enfermedad. Y así fue como identificaron la presencia anormal de la prostaglandina reductasa 1 en las etapas tempranas de las lesiones en el hígado de las ratas.

Buscar una aguja en un pajar

Pero la identificación de esta enzima no fue trabajo sencillo, Julio Pérez sabía que había proteínas que se estaban expresando de manera diferente en el cáncer hepático, pero no conocía cuál, de entre los cientos de posibilidades, era la identidad de estas proteínas.

Identificar el nombre y apellido de la prostaglandina reductasa 1 fue el trabajo del estudiante Ricardo Sánchez Rodríguez, quien en su tesis de licenciatura utilizó la técnica analítica denominada espectrometría de masas para reconocer esta enzima.

“Después de encontrar que esta enzima se encontraba exclusivamente en los tumores de los modelos animales, nos surgió la duda de qué tan temprano se expresaba la proteína y si su presencia podía aprovecharse para generar una aplicación clínica”, comenta Ricardo Sánchez.

Estas dudas hicieron que el estudiante y su tutor, Julio Pérez, decidieran plantear un proyecto de doctorado para explorar la presencia de la enzima en tumores humanos y analizar por qué se presentaba esta molécula en el proceso canceroso, querían saber si la prostaglandina reductasa 1 estaba dando algún tipo de ventaja a las células tumorales.

Proyecto que fue aceptado en el doctorado directo de Ciencias Biomédicas de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) y le permitió a Ricardo Sánchez continuar con la investigación.

Comprobar la presencia del indicador en humanos

Con el fin de comprobar si esta enzima se encontraba también en las lesiones hepáticas humanas, se realizó una colaboración con la Universidad Veracruzana, que proporcionó al grupo de investigadores muestras de hígado de pacientes fallecidos, cuyos familiares accedieron a la donación de la muestra.

Las muestras donadas presentaban diferentes tipos de patologías, incluyendo cirrosis y cáncer. Razón por la cual, Ricardo Sánchez pudo comprobar que, al igual que en los animales de laboratorio, la prostaglandina reductasa 1 solo se expresaba en los pacientes con carcinoma hepatocelular y no en otras enfermedades del hígado.

Esto evidenció su importancia para generar un método diagnóstico, pues la detección de la enzima daría cuenta de que había, en alguna parte del hígado, células que empezaban a transformarse en tumor.

“Pero al mismo tiempo surgió la pregunta: ¿para qué le sirve a la célula tumoral expresar esta enzima?”, explica Julio Pérez.

Una enzima que protege al cáncer del estrés

Las investigaciones llevaron al grupo del Inmegen a establecer la hipótesis de que la prostaglandina reductasa 1 ayuda a las células tumorales a sobrevivir a las primeras etapas del crecimiento de la masa tumoral, etapa en la que están sometidas a un alto estrés oxidativo.

Este estado de estrés oxidativo se produce cuando hay un aumento de radicales libres en el entorno celular, moléculas que pueden reaccionar con los componentes de las células y causarles daño o incluso la muerte.

Cuando un tumor comienza a desarrollarse, inicia como un cúmulo de células que se reproducen mucho más rápido que las no tumorales. Esto ocasiona que se forme una masa de tejido para la cual el organismo no ha creado vasos sanguíneos y, por lo tanto, no recibe suficiente oxígeno ni nutrientes, generando un estrés oxidante en el tumor.

Es aquí donde actúa la enzima prostaglandina reductasa 1, ayudando a las células de cáncer a sobrevivir a este entorno perjudicial de las primeras etapas.

Este mecanismo de protección contra el estrés oxidativo generado por la enzima resultó ser bastante general, lo que hizo sospechar al equipo de investigación que no solo era aprovechado por las células cancerosas en el hígado, sino en muchos otros tipos de cáncer. De hecho, la enzima ya se ha observado en otros tipos de cáncer, como el de próstata y el de pulmón, detalla Julio Pérez.

Los primeros en asociar la enzima al tumor

El grupo de investigación del Inmegen fue el primer equipo científico en el mundo en asociar esta enzima con el proceso tumoral. Fenómeno cuya observación publicaron en el 2014 en la revista The International Journal of Biochemistry & Cell Biology.

Al exponer en un evento interno los resultados del trabajo, la oficina de transferencia de tecnología del Inmegen realizó una búsqueda detallada de los descubrimientos del grupo de investigación y encontró que ellos eran los primeros en reportar que esta enzima se sobreexpresaba en tumores, así que sugirió que se trabajara en una solicitud de patente.

“La oficina de transferencia tecnológica del Inmegen vio algo novedoso en nuestro trabajo, una ventana de originalidad y fuimos construyendo junto con ellos una solicitud de patente, en donde la idea, en pocas palabras, es: tenemos una enzima que aparece en etapas tempranas de los tumores hepáticos y que se mantiene en muestras de origen clínico, ¿cómo podemos aprovecharla como forma de diagnóstico oportuno?”.

La solicitud de patente

En este momento, la solicitud está hecha solo para México, comenta Ricardo Sánchez y explica que este tipo de patentes deben tramitarse por país, trámite que también debe pagarse para cada nación en la que se quiera proteger el hallazgo.

Estos gastos han sido absorbidos por el Inmegen, pero los costos para mantener la solicitud de patente y ampliarla a otros países son muy elevados. De hecho, el trámite se había comenzado también para Estados Unidos, pero tuvo que ponerse en espera debido al factor económico, detalla el estudiante.

La alternativa que se buscará para seguir protegiendo el descubrimiento será incrementar el número de muestras y evaluar la presencia de la enzima en otros tipos de cáncer, pues los resultados positivos podrían justificar la inversión pública o incluso la transferencia a una empresa privada que pueda asumir los costos.

Retos para volver el diagnóstico temprano una realidad

La identificación de los altos niveles de prostaglandina reductasa 1 ya es una buena manera de detectar la presencia del cáncer hepático en biopsias de hígado. Pero eso aún no es suficiente para que el diagnóstico se aplique a pacientes reales, pues es difícil y a veces peligroso tomar una biopsia de hígado para después realizarle el diagnóstico molecular.

Lo que se necesita es detectar la enzima por un medio más accesible, como podría ser la sangre, explica Julio Pérez, y detalla que actualmente están desarrollando investigaciones para saber si es posible esta especie de biopsia líquida, que se propone detectar la enzima, o productos relacionados a ella, en la circulación.

“Veremos cómo avanza nuestra investigación para saber si esta enzima en algún momento pudiera ser parte de la batería de herramientas moleculares para el diagnóstico oportuno del cáncer de hígado”.

Si el desarrollo de este método diagnóstico resulta posible, deberá integrarse junto con otros posibles indicadores de cáncer hepático, pues hasta el momento no existe un marcador que se encuentre presente en todos los tipos de tumores hepáticos. Incluso la prostaglandina reductasa 1 no se encuentra en todos los casos de cáncer.

Los retos de investigación radican justamente en la heterogeneidad de la enfermedad, en la que se pueden encontrar diferencias entre los tumores de un paciente y otro, pero también entre dos tumores en el hígado del mismo paciente, o incluso diferencias dentro del mismo tumor.

Por lo pronto, el grupo de investigación seguirá trabajando con las posibilidades que la prostaglandina reductasa 1 ofrece como diagnóstico y como posible tratamiento. En enero de este año publicaron un artículo en la revista científica Free Radical Biology and Medicine.