Ciudad de México.- Mariana Vargas Caballero es investigadora en la Universidad de Southampton, recinto educativo en el que lidera un laboratorio dedicado a conocer el papel de la comunicación entre neuronas y cómo estas son afectadas por enfermedades como el Alzheimer.

En entrevista con la Agencia Informativa Conacyt, la científica platicó sobre los modelos de investigación utilizados para responder preguntas fundamentales sobre la formación de las memorias, la conexión entre neuronas y los mecanismos que gobiernan la plasticidad entre las células, todo en relación con la enfermedad de Alzheimer.

Mariana Vargas, junto con la investigadora posdoctoral Ksenia Kurbatskaya y el estudiante de posgrado apoyado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt), Luis Guevara Mendoza, han desarrollado líneas de investigación en platos de cultivo, modelos animales y neuronas humanas para conocer los factores que generan la enfermedad de Alzheimer.

Dentro de estas líneas se han convertido en uno de los grupos pioneros en la utilización y recolección de tejido cerebral humano que es descartado de neurocirugías. De esta forma, los experimentos y fármacos que se desarrollan por fin pueden ser aplicados en tejido humano para conocer directamente los efectos positivos o negativos en la función de las redes neuronales humanas.

Ciencia detrás de la mente humana

“El tejido que obtenemos con consentimiento informado de los pacientes, lo conectamos en el quirófano y se transporta al laboratorio para hacer estudios con las neuronas vivas, donde podemos obtener información en experimentos con farmacología y biología fundamental de las neuronas”, explicó Mariana Vargas, quien obtuvo su doctorado en neurociencias por la Universidad de Cambridge.

La importancia de poder utilizar tejido humano descartado de neurocirugía para experimentar está basada en que muchos de los descubrimientos válidos y correctos que se han realizado en ratones no son aplicables o exitosos cuando se transfieren a humanos en pruebas clínicas, ya que existen diferencias importantes entre ambos sistemas.

Estas diferencias podrían representar la razón por la cual muchos fármacos han fallado en pruebas clínicas. Por ejemplo, en los humanos se tienen dos proteínas imprescindibles para entender esta enfermedad: tau y beta amiloide. Aunque también estas existen en ratones, hay diferencias importantes, como es el número de isoformas de tau presentes en el humano adulto que representa seis isoformas, comparado con el número de isoformas en el ratón adulto de tres isoformas.

“Es por eso que nuestras investigaciones básicas con este blanco clínico en ratones para combatir dicho padecimiento quizás no tomen en cuenta las grandes diferencias entre especies, siendo así probable que el fármaco resultante después de años de investigación e inversión financiera, pudiera fracasar”, explicó.

La doctora publicó en 2016 una revisión a fondo sobre este tema junto con sus colegas. No obstante, en entrevista describió que sí es posible seguir utilizando ratones como modelo degenerativo para entender cómo se afectan la sinapsis y la memoria en la enfermedad de Alzheimer. Sobre todo en las primeras etapas cuando la pérdida de memoria aún no es evidente pero el daño a los circuitos neuronales ya ha comenzado, otra de las avenidas que quizás puedan ayudar a desarrollar fármacos exitosos a futuro.

Para esto también será necesario incorporar ciertos puntos de chequeo y validación en que el tejido cerebral humano pudiera usarse para corroborar que los fármacos diseñados funcionan al igual que en el ratón para asegurarse que serán efectivos al aplicarse en las personas.

Para obtener este tejido, el laboratorio de la mexicana estableció colaboración con neurocirujanos del Wessex Neurological Centre en Inglaterra con quienes, a través de permisos éticos y de donación, obtienen consentimiento informado para colectar el tejido que antes se descartaba de pacientes que son sometidos a cirugías rutinarias en las que se les extraen mínimas cantidades de corteza cerebral para tener acceso a partes de tejido cerebral que están dañadas. Por ejemplo, a individuos con epilepsia resistente a fármacos en donde es recomendado retirar el hipocampo esclerótico y una parte de la corteza debe removerse para acceder a retirar dicha estructura.

Derivado de las causas por las cuales se obtiene el tejido de los pacientes es que existen algunas dudas por parte de la comunidad científica sobre si este material es sano o no y si permite trabajar las características del cerebro en su forma más eficiente. Para resolver esta cuestión, el laboratorio de Vargas Caballero realiza chequeos previos a su uso para conocer el nivel de funcionalidad que presenta. “Tenemos que encontrar formas de aprovecharlo porque es el tejido humano más normal con el que podremos experimentar”.

Algo de lo que ha logrado hacer para comprobar su funcionalidad es, por ejemplo, al utilizar una parte de hipocampo de un paciente de quien se conoce presenta esclerosis, a partir de esto identificar sus biomarcadores de inflamación para comparar el tejido de corteza cerebral supuestamente normal. “Colectamos la parte de la corteza que pensamos no es patológica y la analizamos sin encontrar marcadores de inflamación, es entonces que podemos confirmar que esa parte es la que podemos usar para nuestros fines”, explicó.

Respecto a por qué no se utilizaba desde tiempo atrás tejido cerebral vivo, la doctora aseguró que existen pocas investigaciones al respecto y muy pocos laboratorios en todo el mundo que lo aplican.

”Queremos ser parte de convencer al público y a los colegas científicos de que este tejido sí tiene un grado de normalidad que nos permitirá hacer investigación fundamental y con la que podríamos llegar incluso a simular un estado de enfermedad incubándolo con moléculas de Alzheimer para probar fármacos y mecanismos”, explicó.

Aunque este nuevo método está principalmente enfocado en encontrar soluciones al Alzheimer, también se busca que dicho tejido pueda ser usado en la comprobación del funcionamiento de fármacos en otras enfermedades neurológicas.

La razón de tal esfuerzo tiene una relación estrecha con las grandes cantidades de dinero que año con año son invertidas en el desarrollo de fármacos en donde una vez aplicados a los pacientes, existen errores que ocasionan la pérdida de millones de dólares para rediseñar o corregir. “Este método podría ahorrar experimentando de primera mano con la interacción en la molécula del fármaco introducida de forma in vitro y esperando observar la respuesta farmacológica buscada por parte del cerebro, algo que ahorraría dinero y podría descartar muchos fármacos para enfocarse en los funcionales”, compartió.

Por ahora la científica y su grupo continuarán trabajando tanto en células vivas del cerebro como en ratones, modelando primeras etapas de daño a los circuitos neuronales por las proteínas tau y beta amiloide, para acercarse día a día a una solución y descripción completa de cómo son afectados los circuitos neuronales por las moléculas asociadas con la enfermedad de Alzheimer.

Para esto, la doctora invitó a estudiantes mexicanos a acercarse a esta investigación y realizar sus estudios de posgrado en Southampton bajo su asesoría y así brindar otro esfuerzo a la investigación de calidad que mexicanos realizan en el país y en todo el mundo.

Conacyt